Immunothérapie anti-amyloïde et LATE et Alzheimer

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- Points clés -
  • Les anticorps monoclonaux anti-amyloïdes (lecanemab, donanemab) sont approuvés pour les formes précoces de la maladie d’Alzheimer avec dépôts confirmés de β-amyloïde.
  • Leur efficacité reste modeste, avec un ralentissement du déclin cognitif évalué à 25–35 % sur 18 mois.
  • Ces traitements nécessitent des biomarqueurs (PET amyloïde, LCR, tests sanguins) et une surveillance IRM en raison des effets indésirables (ARIA).
  • La LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy) est une encéphalopathie fréquente après 80 ans, caractérisée par l’accumulation de TDP-43 dans le système limbique.
  • Cliniquement proche d’Alzheimer, LATE se distingue par l’absence de dépôts amyloïdes, rendant l’immunothérapie inefficace voire inappropriée.
  • Sa prévalence élevée explique en partie l’hétérogénéité des réponses aux traitements anti-Aβ chez les patients âgés.
  • Ces données renforcent la nécessité d’un diagnostic différentiel précis et de développer des thérapies ciblées sur d’autres mécanismes neurodégénératifs.


Depuis 2021, les anticorps monoclonaux ciblant la protéine β-amyloïde (Aβ) ont ouvert une nouvelle ère dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA). Deux molécules dominent aujourd’hui les publications : lecanemab, qui cible les formes solubles protofibrillaires d’Aβ, et donanemab, dirigé contre les plaques amyloïdes établies. Leurs effets, bien que statistiquement significatifs, restent cliniquement modestes, avec un ralentissement du déclin cognitif évalué entre 25 et 35 % chez des patients soigneusement sélectionnés en phase précoce [1,2].

Ces traitements, coûteux, nécessitent un dépistage par biomarqueurs (PET amyloïde, LCR ou tests sanguins) et un suivi par IRM pour surveiller les effets indésirables (notamment les ARIA – Amyloid-Related Imaging Abnormalities). De plus, des études récentes suggèrent une réduction du volume cérébral sous traitement, posant la question de l’effet neurotoxique possible d’un “nettoyage” trop rapide des dépôts amyloïdes [3].

Or, au sein des cohortes de patients âgés présentant un tableau clinique de type Alzheimer, on observe une proportion croissante de cas où aucune trace d’amyloïde n’est détectable. Cela a conduit à l’identification d’une pathologie distincte : LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy).

LATE : une démence fréquente, non amyloïde

LATE est une encéphalopathie neurodégénérative caractérisée par l’accumulation anormale de la protéine TDP-43 dans le système limbique (hippocampe, amygdale, cortex entorhinal). Elle affecte particulièrement les personnes de plus de 80 ans. Cliniquement, LATE mime une maladie d’Alzheimer amnésique, avec une progression lente et une atteinte isolée de la mémoire épisodique à ses débuts [4].

Des études neuropathologiques ont estimé que jusqu’à 50 % des sujets très âgés porteurs d’un diagnostic clinique d’Alzheimer présentent en réalité des lésions de LATE, seules ou en co-pathologie avec Alzheimer [5,6].

En 2024, un groupe d’experts a proposé des critères cliniques pour le diagnostic probable de LATE ante mortem : troubles mnésiques progressifs, absence de biomarqueurs amyloïdes ou tau pathologiques, atrophie hippocampique disproportionnée, et âge >80 ans [7].

LATE et la crise des modèles amyloïdes

L’existence de LATE remet en cause le cadre simpliste "un symptôme = une lésion = un traitement" qui sous-tend la logique actuelle des essais anti-amyloïdes. Chez des patients très âgés, il est désormais impératif de vérifier le profil biomarqueur avant d'envisager une immunothérapie. Administrer un anticorps anti-Aβ à un patient atteint de LATE (sans amyloïde) expose à des effets indésirables sans bénéfice, et constitue une forme de mésusage.

Plus encore, LATE pourrait en partie expliquer l’hétérogénéité des résultats observés dans les essais cliniques anti-amyloïdes, en particulier chez les sujets les plus âgés ou cognitivement atypiques.

Perspectives thérapeutiques

À ce jour, il n'existe aucun traitement ciblant directement la protéine TDP-43. Les pistes envisagées incluent :

  • des modulateurs de l'autophagie et du système ubiquitine-protéasome,
  • des antisens oligonucleotidiques (ASO),
  • et des approches visant à stabiliser la conformation de TDP-43 dans le noyau cellulaire.

En parallèle, l’étude de cas de “résilience cognitive” — patients très âgés porteurs de lésions mais sans déclin cognitif — encourage à explorer des facteurs protecteurs, comme l’éducation, l’activité physique ou l’intégrité du réseau hippocampique [8].

Conclusion

L’immunothérapie anti-amyloïde représente une avancée technologique importante, mais sa portée clinique reste limitée par une meilleure compréhension des autres formes de démence, au premier rang desquelles LATE. En 2025, la co-existence fréquente de plusieurs pathologies cérébrales chez les personnes âgées impose une médecine de précision en neurologie, fondée sur un diagnostic différentiel rigoureux, et non sur le seul tableau clinique.

Références
  1. van Dyck CH et al. NEJM, 2023 ; 388(1):9–21. (Étude CLARITY-AD, lecanemab)
  2. Mintun MA et al. NEJM, 2021 ; 384:1691–1704. (Étude TRAILBLAZER, donanemab)
  3. Mattsson-Carlgren N et al. Neurology, 2023 ; 100(5):e543–e553.
  4. Nelson PT et al. Brain, 2019 ; 142(6):1503–1527. (Définition initiale de LATE)
  5. Nag S et al. Acta Neuropathologica, 2018 ; 136(1):77–92.
  6. Yu L et al. JAMA Neurology, 2020 ; 77(9):1201–1210.
  7. Nelson PT et al. Alzheimer's Dement, 2025 ; early online. (Critères cliniques LATE)
  8. Boyle PA et al. Neurology, 2019 ; 92(12):e1321–e1330. (Résilience cognitive)